Thomas Gottschalk wurde am 18. Mai 1950 in Bamberg geboren. Aufgewachsen ist er im fränkischen Kulmbach, wo er 1971 sein Abitur machte. Mit einem Stipendium der Deutschen Bischofskonferenz studierte er Germanistik und Geschichte für das Grund- und Hauptschullehramt in München. 1971 startete er seine Karriere beim Radio. Gottschalk begann als freier Mitarbeiter für den Jugendfunk beim Bayerischen Rundfunk (Bayern 3). Nach einem kleinen Exkurs bei Radio Luxemburg, wo er  als „Mister Morning“ auf Sendung ging und die RTL-Hitparade moderierte, kam er zurück und wurde Leiter bei Bayern 3.
1976 schaffte Gottschalk den Durchbruch im Fernsehen mit der Musikclip-Sendung „Szene“, die später „Pop-Stop“ hieß. Von 1982 bis 1984 war Gottschalk Moderator der Musikshow Thommys Pop-Show im ZDF Vorabendprogramm. Von 1982 bis 1987 moderierte Gottschalk im ZDF die Sendung „Na sowas!“, für die er 1986 die Goldene Kamera bekam.

Zusammen mit Mike Krüger drehte Thomas Gottschalk die erfolgreichen Unterhaltungsfilme „Piratensender Powerplay“, „Die Supernasen“, „Zwei Nasen tanken Super“ und „Die Einsteiger“. Es folgten „Mamma Mia“, „Zärtliche Chaoten“, „Zärtliche Chaoten II“, „Eine Frau namens Harry“ und „Trabbi goes to Hollywood“. Daneben sah man ihn in Filmen wie „Sister Act 2“ (1993), dem Helmut-Dietl-Film „Late Show“ (1999), in der Til-Schweiger-Komödie „1½ Ritter – Auf der Suche nach der hinreißenden Herzelinde“ (2008) und in der Komödie „Der Zoowärter“ (2011).

1987 übernahm  Gottschalk vom Showerfinder Frank Elstner die Sendung „Wetten, dass..?“. Mit Ausnahme einer kurzen Unterbrechung vom 26. September 1992 bis zum 27. November 1993, als Wolfgang Lippert durch die Sendung führte, moderierte er die Sendung bis zum 3. Dezember 2011. Von Oktober 2009 bis zu seinem Rücktritt in Dezember 2011 stand ihm Michelle Hunziker als Co-Moderatorin zur Seite.  Ab 1990 arbeitete Gottschalk auch für RTL und präsentierte bis 1992 die Personality-Show, „Gottschalk“.  Vom 1992 bis 1995 moderierte Gottschalk bei RTL „Gottschalk Late Night“ und wurde 1994 dafür mit der Goldenen Kamera ausgezeichnet. Im Anschluss an seine Tätigkeit bei RTL moderierte er  von 1995 bis 1997 bei Sat.1, u.a. „Gottschalks Haus-Party“. Nach dem Ende der Tätigkeit bei Sat.1 kehrte Gottschalk wieder ganz zum ZDF zurück. Seine Haupttätigkeit konzentrierte sich seitdem auf „Wetten, dass..?“, aber er moderierte dort auch verschiedene andere Sendungen in unregelmäßigen Abständen.  Von 2001 bis 2011 präsentierte Gottschalk einmal jährlich die Spendengala „Ein Herz für Kinder“. Im April 2008 moderierte er die Sendung „Musical Showstar 2008“, im November 2010 sowie im Oktober 2011 die Verleihung des „ECHO Klassik“. Und er moderierte 2009 und 2010 den „ZDF-Jahresrückblick“.

Im Januar 2012 wechselte er zur ARD, wo er bis zum 6. Juni 2012 viermal wöchentlich „Gottschalk Live“, eine halbstündige Vorabend-Talkshow moderierte, in der er Gäste aus den Bereichen Lifestyle, Entertainment und Kultur empfing und die aktuellen Themen des Tages beleuchtete. Im Herbst 2012 saß er neben Dieter Bohlen und Michelle Hunziker in der Jury von „Das Supertalent“ bei RTL. Seit September 2013 spielt er gemeinsam mit Günther Jauch in „Die 2 – Gottschalk & Jauch gegen ALLE“ gegen 500 Spielkandidaten im Studio. Im Januar 2014 moderierte Thomas Gottschalk „30 Jahre RTL“ und seit Februar 2014 spielt er Oberlehrer in „Back To School – Gottschalks großes Klassentreffen“.  Am 27. April erscheint seine Autobiographie „Herbstblond“ bei Heyne.

Am 18. Mai 2015 feierte Thomas Gottschalk seinen 65. Geburtstag bei RTL. In „Herbstblond – Gottschalks große Geburtstagsparty“ blickte er mit prominenten Gästen und Music-Acts in einer großen Event-Show auf unvergessliche Momente seiner Karriere zurück.